2021年01月27日，仿制藥藥學研究技術指南誕生。仿制藥不再難做。

  中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）在其網站公布了關于公開征求《門冬氨酸鳥氨酸注射液藥學研究技術要求（征求意見稿）》、《鹽酸托烷司瓊注射液藥學研究技術要求（征求意見稿）》意見的通知，標志著全球首個仿制藥藥學研究技術指南誕生。之前美國FDA會公布單個藥品BE研究指南（guidance），后來cde也有樣學樣，陸續公布單獨品種的BE研究指南。而今，cde公布的《門冬氨酸鳥氨酸注射液藥學研究技術要求（征求意見稿）》，標志著CDE已經青出于藍而勝于藍，取得了巨大突破。這也是中國這三十年來藥學研究與審評的巔峰。中國藥學研究的能力、產量太突出，全球首個仿制藥藥學研究技術指南的誕生也是水到渠成。我們來看看全球首個仿制藥藥學研究技術指南長啥樣。

  為什么要制定
  《門冬氨酸鳥氨酸注射液藥學研究技術要求（征求意見稿）》
  一、起草背景門冬氨酸鳥氨酸注射液參比制劑信息曾在 CDE官網參比制劑目錄（第二十二批）公示，將德國麥氏公司（MerzPharmaceuticals GmbH）生產的國內上市的原研藥品作為參比制劑（商品名雅博司(Hepa-Merz)，規格 10ml：5g）。本品參比制劑公示期間收到反饋表示異議，參比制劑未正式公布。后根據一致性評價工作會及中心工作會要求，本品不推薦參比制劑。為促進門冬氨酸鳥氨酸注射液的質量提升，需制定該品種的技術要求。

  二、起草內容與說明概述部分，說明門冬氨酸鳥氨酸的作用機制及本品適應癥，明確本技術要求適用范圍，同時強調了本技術要求僅代表藥品監管部門目前對于本品的觀點和認識。整體研究思路部分，重點說明盡管本品不推薦參比制劑，但建議選擇德國麥氏公司的上市品Hepa-MerzR作為藥學研究的質量對照制劑。并明確要求自研制劑質量不得低于質量對照制劑。藥學研究技術要求部分，首先明確了總體要求，并在此基礎上提出重點需要關注問題的指導性意見，主要包括處方方面關注原輔料來源及質量要求，制備工藝方面關注滅菌、充氮工藝研究，質量研究方面關注有關物質、吸光度及溶液顏色等方面的考察，穩定性研究注意配伍穩定性研究，包材相容性方面關注相容性和密封性等的考察等。

  門冬氨酸鳥氨酸注射液藥學研究技術要求（征求意見稿）
  一、概述門冬氨酸鳥氨酸（ OrnithineAspartate）是鳥氨酸和門冬氨酸在一定條件下反應形成的水溶性鹽，其在體內通過產生兩種氨基酸——鳥氨酸和門冬氨酸，作用于兩個主要的氨解毒途徑——尿素合成和谷氨酰胺合成。門冬氨酸鳥氨酸注射液臨床用于因急、慢性肝病引發的血氨升高及治療肝性腦病。門冬氨酸鳥氨酸注射液不推薦參比制劑。為促進門冬氨酸鳥氨酸注射液的質量提升，特制定本技術要求。本技術要求僅代表藥品監管部門目前對于本品的藥學研究的觀點和認識。在符合現行法規要求的前提下，可采用替代的研究方法，但應提供詳細的研究資料或與監管機構進行溝通。
  二、總體研究思路本品不推薦參比制劑，建議選擇德國麥氏公司（Merz Pharmaceuticals GmbH）上市品（商品名 Hepa-MerzR，規格10ml：5g）作為藥學研究的質量對照制劑。自研制劑與質量對照制劑藥學的對比研究應全面且充分，自研制劑質量不得低于質量對照制劑。
  三、藥學研究技術要求自研制劑應基于注射劑仿制藥的技術要求和產品特點進行研究，應滿足《化學藥品注射劑基本技術要求》及《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》等相關要求。
  此外，研究中還應重點關注以下內容：
  1、處方自研制劑的輔料種類和用量通常應與質量對照制劑相同。原輔料應選擇登記平臺標識“A”或關聯審評通過的品種。本品原料藥應為門冬氨酸鳥氨酸，其質量應滿足自研制劑的質量需求，內控標準應不低于現行版中國藥典要求，同時建議關注手性中心引入的異構體研究（如比旋度、異構體檢查等）。原料藥有關物質研究與限度規定可參考ICHQ3A相關要求，對于超過鑒定限的未知雜質應進行研究和評估。
  2、制備工藝應提供詳細的生產工藝研究資料和工藝驗證資料（包括無菌工藝驗證資料）。建議制定合理的生產過程控制策略如關鍵步驟的生產時限、關鍵中間體的質量控制標準和保持時限等。建議結合本品特性對充氮工藝進行研究，考察充氮與否對產品質量的影響，確保自研制劑穩定性不低于質量對照制劑。 需按照滅菌工藝選擇決策樹進行滅菌工藝的篩選，建議采用過度殺滅的滅菌工藝。批量應符合化學仿制藥注冊批生產規模的一般性要求。
  3、質量研究自研制劑應與質量對照制劑關鍵質量屬性（CQAs）一致，并與質量對照制劑進行全面的質量對比，保證自研制劑不低于質量對照制劑質量。應提供多批次質量對照制劑考察數據。除注射劑一般質量屬性及控制要求外，
  建議關注：
  （1）建議結合原料藥結構特點以及制劑的生產工藝，全面進行雜質研究，重點關注降解產物（如現行版中國藥典門冬氨酸鳥氨酸中規定的特定雜質Ⅰ和雜質Ⅱ等），對于制劑穩定性研究中（如加速試驗、長期試驗等）超過鑒定限的降解產物建議進行歸屬研究。有關物質檢查應優選專屬、靈敏、精密、準確度高的分析方法，并關注方法對不同性質雜 質的檢出能力，必要時應選擇不同方法。制劑有關物質分析方法的檢測能力應與原料藥方法相匹配。根據質量對照制劑說明書，本品最大日劑量為  40g，未知單雜限度應嚴格至0.10%，已知特定雜質和雜質總量需結合自研制劑與質量對 照制劑實測結果擬定合理限度。
  （2）建議測定本品在420nm波長處的吸光度，并增加溶液的顏色考察。建議開展相對密度、折光率相關研究。 
  4、穩定性研究穩定性考察關鍵指標應包括性狀、pH值、有關物質（包括未知單雜和雜質總量）、吸光度、溶液的顏色、異構體、含量、不溶性微粒、可見異物等。 按照質量對照制劑說明書的用量要求，配伍穩定性研究應至少考察5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液等常用配伍溶劑的配伍使用情況，考察時間至少 6小時以上，考察指標 除常規項目外，與葡萄糖注射液配伍時還應增加5-羥甲基糠醛檢查。建議對低溫、凍融試驗進行研究。 
  5、包材相容性
  應結合產品特點、穩定性、包材相容性和容器密封性等 研究結果證明包材選擇合理。包材相容性和容器密封性應參照相關指導原則進行研究。

  四、參考文獻
  1. 德國麥氏公司（Merz PharmaceuticalsGmbH）Hepa-MerzR（商品名）說明書
  2. ICH-Q3A《新原料藥中的雜質》
  3.國家藥品監督管理局.《化學藥品注射劑基本技術要求（試行）》（2008年1月）
  4.國家藥品監督管理局.《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》（2020 年 5月）
  5.國家藥品監督管理局藥品審評中心.《化學仿制藥注冊批生產規模的一般性要求（試行）》（2018年 6月）
  文章來源于：CDE、醫藥專利